為了解決自體CAR-T療法的局限性（只適用于患者本人、制備時間長、對患者T細胞質(zhì)量要求高），我們積極開發(fā)通用型CAR-T平臺。
γδT細胞在循環(huán)T細胞中占較低，但γδT細胞具有廣譜識別以及殺傷腫瘤的能力，并且γδT細胞在識別目標(biāo)抗原時不受MHC的限制，因此不會引起移植物抗宿主?。℅VHD）。我們自主研發(fā)了γδT細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)，并開發(fā)了通用型CAR-γδT細胞治療產(chǎn)品。
我們通過基因敲除技術(shù)，對健康供者來源的T細胞進行基因修飾，將免疫排斥相關(guān)基因以及T細胞功能抑制相關(guān)基因進行敲除，從而極大程度降低了免疫排斥反應(yīng)，同時增強了T細胞的殺傷功能。我們利用同種異體來源的CAR-T細胞來開發(fā)通用型CAR-T產(chǎn)品，目前，該產(chǎn)品已經(jīng)進入臨床試驗階段。
自體CAR-T產(chǎn)品的制備需要從患者體內(nèi)提取T細胞，然后在體外對T細胞進行加工改造使其獲得殺傷靶細胞的能力。這一過程周期長，且工藝復(fù)雜，成本較高。為此我們積極開發(fā)在體修飾的CAR-T平臺，實現(xiàn)在患者體內(nèi)產(chǎn)生有效的CAR-T細胞。
利用mRNA LNP在體內(nèi)對T細胞進行改造和重編程，能夠極大簡化CAR-T制備的流程，大幅度降低制備難度和成本。此外，由mRNA-LNP介導(dǎo)的T細胞在體修飾，具有更高的可控性和安全性。
我們還積極開發(fā)基于慢病毒載體的在體修飾平臺，通過特異性靶向T細胞，將慢病毒攜帶的遺傳物質(zhì)定向且高效地轉(zhuǎn)導(dǎo)入體內(nèi)的T細胞，從而實現(xiàn)CAR-T的體內(nèi)制備。
BG1805是針對CLL1所開發(fā)的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，用于治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血?。ˋML）。CLL1通常在AML干細胞（LSCs）、以及大多數(shù)AML母細胞上高表達，但在正常造血干細胞（HSCs）和淋巴細胞上卻較低表達，意味著針對CLL1的CAR-T療法有潛力治療大部分AML患者。BG1805所使用的抗體經(jīng)過親和力篩選，具有高特異性以及低免疫原性的特點。本產(chǎn)品已獲得美國FDA以及歐盟EMA孤兒藥認(rèn)證，并獲得兩項國家藥監(jiān)局IND批件分別用于開展成人以及兒童復(fù)發(fā)難治性AML的臨床試驗。目前BG1805已進入注冊臨床，并在多家三甲醫(yī)院開展臨床試驗。
BG2201是一款針對CD7所開發(fā)的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，用于治療難治復(fù)發(fā)T細胞急性淋巴細胞白血?。═-ALL）。CD7是一種單鏈跨膜糖蛋白，表達在T細胞和NK細胞及其前體細胞膜表面。在淋巴細胞發(fā)育過程中，CD7是T、B淋巴細胞相互作用的共刺激受體。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CD7分子高表達于T-ALL細胞，以及未分化的白血病細胞及白血病干細胞（LSC）。 BG2201所使用的CD7抗體經(jīng)過親和力篩選和人源化改造。目前BG2201已開展IIT臨床試驗，并進入IND申報階段。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）作為第二大血液惡性腫瘤，至今仍面臨高復(fù)發(fā)率與耐藥性挑戰(zhàn)。盡管靶向BCMA的CAR-T療法能顯著改善復(fù)發(fā)難治性MM（R/R MM）患者的生存，但仍有部分患者在BCMA治療后出現(xiàn)抗原逃逸或疾病進展。G蛋白偶聯(lián)受體C5家族亞型D（GPRC5D）是一種孤兒受體，其配體和信號傳導(dǎo)機制尚未確定，結(jié)構(gòu)上屬于7次跨膜蛋白。該靶點在MM細胞表面高表達（包括BCMA陰性亞群），具有優(yōu)越的腫瘤選擇性。BG2202是針對GPRC5D的CAR-T細胞產(chǎn)品，目前已開展多例IIT臨床試驗，其療效顯著且安全性高。
BG2301是一款針對BCMA以及GPRC5D雙靶點的CAR-T產(chǎn)品，用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）。MM作為第二大血液惡性腫瘤，至今仍面臨高復(fù)發(fā)率與耐藥性挑戰(zhàn)。新興靶點GPRC5D雖對BCMA陰性患者有效，卻難以覆蓋BCMA陽性克隆的全面清除。BCMA/GPRC5D雙靶點CAR-T：能全面覆蓋腫瘤靶點，通過雙重抗原識別機制，可廣譜殺傷BCMA陽性GPRC5D陰性、BCMA陰性GPRC5D陽性及雙陽性腫瘤細胞，將抗原逃逸風(fēng)險降至最低。
B7H3是一類I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族。 B7H3具有免疫抑制功能，可以減少T細胞釋放I型干擾素（IFN）、降低NK細胞的細胞毒性。B7H3在正常組織中表達有限，但是在大部分惡性腫瘤中異常表達。B7H3在腫瘤細胞中的過表達通常與腫瘤浸潤淋巴細胞減少、癌癥進展加快以及惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。由于其在多種實體腫瘤中廣泛表達，B7H3已成為癌癥免疫療法的潛在靶標(biāo)。BG2002是一款針對B7H3的CAR-T產(chǎn)品，用于多種B7H3陽性的實體腫瘤的治療。
Claudin家族蛋白是細胞緊密連接的重要分子，構(gòu)成了細胞旁屏障，控制細胞間分子的流動。其異常表達在多種疾病的發(fā)病過程中起重要作用。Claudin18（CLDN18）是該家族成員之一，其中，Claudin18.2在正常胃組織中維持胃粘膜的屏障功能。研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性胃癌細胞中高表達Claudin18.2分子，而且Claudin18.2的高表達與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。另外在胰腺癌，食管癌，卵巢癌，肺癌中也常觀察到Claudin18.2被激活表達。這些特點表明Claudin18.2是一個理想的腫瘤藥物治療靶點。對此，我們開發(fā)了針對Claudin18.2的CAR-T產(chǎn)品BG2103，用于治療惡性胃癌。
BG2204是一款針對CDH17的CAR-T細胞產(chǎn)品，用于消化道惡性腫瘤（結(jié)直腸癌）的治療。CDH17，全稱跨膜鈣黏蛋白17，是一種主要在胃腸道上皮細胞中表達的跨膜糖蛋白。它在維持腸道屏障功能和細胞間通訊中扮演著至關(guān)重要的角色。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，CDH17在多種腫瘤細胞表面表達異常。與其他腫瘤相關(guān)抗原相比，CDH17具有高度的組織特異性，主要局限于消化道上皮細胞，并且在多種消化道實體腫瘤（胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌）中表達顯著上調(diào)。CDH17 在腫瘤組織中的高表達現(xiàn)象，使其成為開發(fā)腫瘤特異性免疫治療的理想靶點。批件分別用于開展成人以及兒童復(fù)發(fā)難治性AML的臨床試驗。目前BG1805已進入注冊臨床，并在多家三甲醫(yī)院開展臨床試驗。
BG2205是一款針對自身免疫性疾病開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，靶向CD19和BCMA雙靶點。CD19廣泛表達于B細胞表面，是治療B細胞腫瘤的明星靶點。BCMA則高表達于漿細胞表面，是治療多發(fā)性骨髓瘤的重要靶標(biāo)。BG2205是一款同時靶向CD19和BCMA的雙靶點CAR-T產(chǎn)品，能有效清除幼稚B細胞，成熟B細胞，以及漿細胞，通過深度耗竭患者體內(nèi)的B淋巴細胞，進而誘導(dǎo)免疫重建，最終使得患者的免疫功能恢復(fù)正常。
BG2401是一款基于在體修飾平臺開發(fā)的靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品，用于自身免疫性疾病的治療。作為B細胞標(biāo)記性蛋白，CD19廣泛表達于B細胞表面，是治療B細胞惡性腫瘤以及自身免疫性疾病的關(guān)鍵靶點。通過回輸BG2401，能使患者體內(nèi)T細胞特異且高效表達靶向CD19的CAR分子，從而清除患者體內(nèi)致病性的B細胞，最終誘導(dǎo)免疫重建。
